As negociações entre as coroas portuguesa e espanhola culminaram, em 1750, na assinatura do Tratado de Madri, que estabeleceu novos limites entre os domínios das duas potências ibéricas na América do Sul, substituindo definitivamente o antigo Tratado de Tordesilhas.

Pelo tratado, o princípio do uti possidetis foi formalmente adotado, reconhecendo a soberania portuguesa sobre praticamente todo o vasto território ocupado ao longo dos dois séculos anteriores por bandeirantes, mineradores e tropeiros no interior da América do Sul.

Em contrapartida, Portugal concordou em ceder a Colônia do Sacramento à Espanha, que passaria definitivamente ao controle espanhol, encerrando décadas de disputas diplomáticas e conflitos pontuais em torno daquele estratégico entreposto comercial no Prata.

Um dos aspectos mais controversos do Tratado de Madri envolvia a região dos Sete Povos das Missões, território situado a leste do rio Uruguai onde os jesuítas espanhóis haviam estabelecido, ao longo do século XVII, reduções indígenas guaranis prósperas e populosas.

Pelo acordo, essa região passaria ao controle português, obrigando os cerca de trinta mil indígenas guaranis ali estabelecidos, sob orientação jesuítica, a abandonar suas terras e se transferir para território que permaneceria sob domínio espanhol.

Os guaranis, apoiados por parte dos próprios jesuítas espanhóis, recusaram-se a cumprir essa determinação, dando início a um conflito armado que ficaria conhecido como Guerra Guaranítica, travado entre 1754 e 1756 contra as forças conjuntas de Portugal e Espanha.

A Guerra Guaranítica resultou na derrota militar dos indígenas, que resistiram bravamente apesar da enorme desproporção de forças, sendo praticamente dizimados nas batalhas finais travadas nas proximidades da redução de São Miguel das Missões, em 1756.

Esse episódio trágico expôs as contradições e a violência inerentes ao processo de redefinição territorial promovido pelo Tratado de Madri, que ignorava completamente os direitos e os interesses das populações indígenas diretamente afetadas pelas negociações diplomáticas.

As controvérsias em torno da execução do tratado, somadas a disputas persistentes sobre outros pontos fronteiriços, levariam à sua revogação formal, por acordo entre as duas coroas, já em 1761.